2019年9月13日（金）　徳島大学　長井記念ホール

第28回　日本シェーグレン症候群学会学術集会

徳島大学大学院医歯薬学研究部 口腔分子病態学分野 教授　石丸 直澄 会長

シンポジウム1　「SS・IgG4RD 病態機序と臨床応用」

座長：高橋 裕樹 先生（札幌医科大学）、武井 正美 先生（日本大学）

徳島で行われた第28回日本シェーグレン症候群学会の最初のシンポジウムは「SS・IgG4RD 病態機序と臨床応用」というタイトルであったが、IgG4関連疾患（IgG4-RD）研究に取り組む4名の演者が選ばれ、実質的にはIgG4-RD病因論の最新知見がテーマとなった。

前原 隆 先生（九州大学）

IgG4-RDは、細胞障害性CD4陽性T細胞（CD4⁺CTL）と濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh細胞）を特徴としたCD4陽性T細胞とB細胞との相互連関を軸とした疾患である可能性が報告された（Maehara, Int J Oral Maxillofac Surg, 2019）。CD4⁺CTLのTCRレパトアは、オリゴクローナルであり何らかの抗原を認識して増加している可能性がある（Mattoo, J Allergy Clin Immunol, 2016）。また罹患臓器でもこのCD4⁺CTLは増加しており、臓器線維化と細胞のアポトーシスに関与すると推測される。さらにTfh細胞は、IL-21およびIL-4を産生してIgG4-RDにおけるB細胞のクラススイッチを促進する（Maehara, Life Sci Alliance, 2018）。これらのCD4陽性T細胞のIgG4-RD病態への関与について、さらなる検討を要する。

塩川 雅広 先生（京都大学）

IgG4-RDの一病型である自己免疫性膵炎（AIP）患者の血清中に、抗ラミニンα5β1γ1抗体（抗ラミニン511抗体）を発見した（Shiokawa, Sci Transl Med, 2018）。抗ラミニン511抗体はAIPに特異的であり、他の自己免疫疾患や膵疾患では検出されない。また、同じIgG4-RDの中でもAIPに特異的である。病態に関与する抗ラミニン511抗体の主要なサブクラスは、IgG4ではなくIgG1である（Shiokawa, Gut, 2016）。抗ラミニン511抗体陽性患者のAIPは膵体尾部に病変を有することが多く、アレルギーや悪性腫瘍の合併例はまれである。一方、悪性腫瘍を合併するAIP例においては、別の細胞間接着分子に対する新規の自己抗体を認めた（未発表）。IgG4-RDのサブグループごとに、異なる分子に対する自己抗体が存在するという仮説を立て、解析が進められている。

中山田 真吾 先生（産業医科大学）

IgG4-RDの末梢血免疫細胞サブセットを、NIH/FOCISの標準化プロコール（Maecker, Nat Rev Immunol, 2012）に従いフローサイトメトリーで解析したところ、形質芽細胞（分化したB細胞）、濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh細胞）、制御性T細胞の3者が有意に増加していた（Kubo, Rheumatology (Oxford), 2018）。さらに、患者末梢血および病変組織においてフラクタルカイン受容体（CX3CR1）陽性のヘルパーT細胞の増加を認め、解析の結果、Tfh細胞とTヘルパー-1細胞（Th1細胞）の両者の特徴を併せ持っていた（未発表）。In vitroの検討では、このCX3CR1陽性Tfh/Th1様細胞はIL-12を介したシグナルにより分化し、形質芽細胞分化およびIgG4産生を誘導することが示唆された。このようなハイブリッドな機能を有するT細胞のIgG4-RDへの病態寄与および治療標的としての妥当性について、更なる検討を要する。

吉藤 元 先生（京都大学）

2014年にIgG4-RD確定診断166例を集積した時のデータ（Shirakashi, Sci Rep, 2018）を用いて、IgG4-RDの各臓器病変と、性別・アレルギー・悪性腫瘍との関連を検討したところ、頭頚部病変は、女性およびアレルギー性疾患合併例に多く、腹部・後腹膜病変は、男性および悪性腫瘍合併例に多かった（Yoshifuji, EULAR2019）。アレルギーおよび悪性腫瘍が、IgG4-RD内のそれぞれ別のサブグループにおいて発症に関与する可能性が推測される。マウスはIgG1-3しか持たないが、ため、ヒトIgG4分子を導入したIgG4ノックインマウスを作成した。MRL/lprマウスと交配したところ、血中に高濃度のIgG4が検出され、脾臓において多数のIgG4陽性形質細胞が観察された。このマウスを用いてヒトIgG4の生理的機能の解析を進めている。

（文責　吉藤 元）